Currently, there is a lack of targeted medications for estrogen-induced intrahepatic cholestasis (EIC), and the primary objective in managing this condition is to safeguard liver function. Consequently, this study was conducted to examine the pharmacological efficacy of cilostazol (CTZ) in the management of EIC and explore its underlying mechanisms through the use of an animal model.

Thirty female Sprague–Dawley rats were divided into five groups of six animals each: the normal group, 17-ethinylestradiol (EE)-induced intrahepatic cholestasis group, EE + ursodeoxycholic acid (UDCA)-treated group, EE + CTZ (5 mg/kg)-treated group, and EE + CTZ (10 mg/kg)-treated group

It was found that the therapeutic efficacy of UDCA and the low dose of CTZ (5 mg/kg) was comparable. Nevertheless, when CTZ was administered at a dose of 10 mg/kg, it resulted in the normalization of all liver function parameters, oxidative stress, and pro-inflammatory markers, together with improvements in histopathological alterations and hepatocytic apoptosis

These effects were mediated through the activation of the hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF1α)/Farnesoid X receptor (FXR) pathway, with subsequent downregulation of the bile acid (BA) synthesis enzyme cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1), and upregulation of the BA-metabolizing enzyme cytochrome P450 (CYP)3A1 and the bile salt export pump (BSEP).

Therefore, the administration of CTZ in a dose-dependent manner can protect against EIC through regulation of the HNF1α/FXR pathway and anti-apoptotic mechanisms. This implies that CTZ exhibits considerable promise as a therapeutic agent for the treatment of cholestatic liver disorders

فى الوقت الحالى، لا توجد أدوية تعالج ركود الصفراء داخل الكبد الناجم عن الإستروجين، والهدف الأساسى من العلاج هو الحفاظ على وظائف الكبد. لذلك، تم إجراء هذه الدراسة لتقييم الفعالية الدوائية للسيلوستازول فى إدارة الحالة واستكشاف الآليات الكامنة وراء تأثيره باستخدام نموذج حيوانى.

تم تقسيم 30 جرذ أنثى من نوع Sprague-Dawley إلى خمس مجموعات: مجموعة طبيعية، ومجموعة ركود الصفراء داخل الكبد الناجم عن الإستروجين، ومجموعة ركود الصفراء داخل الكبد الناجم عن الإستروجين والمعالج بأورسوديوكسيكوليك أسيد، ومجموعة ركود الصفراء داخل الكبد الناجم عن الإستروجين والمعالج بالسيلوستازول بجرعة 5 ملجم/كجم، ومجموعة ركود الصفراء داخل الكبد الناجم عن الإستروجين والمعالج بالسيلوستازول بجرعة 10 ملجم/كجم.

أظهرت النتائج أن فعالية الجرعة المنخفضة من السيلوستازول كانت مماثلة للأورسوديوكسيكوليك أسيد، لكن الجرعة العالية من السيلوستازول أدت إلى عودة جميع مؤشرات وظائف الكبد إلى مستواها الطبيعى، والإجهاد التأكسدى، وعلامات الالتهاب، مع تحسن فى التغيرات النسيجية المرضية وموت خلايا الكبد.

نتجت هذه التأثيرات من خلال تنشيط مسارHNF1α/FXR، مما أدى إلى تقليل التعبير عن إنزيم تصنيع الأحماض الصفراوية (CYP7A1)، وزيادة تعبير إنزيم التمثيل الغذائى للأحماض الصفراوية(CYP3A1) ، بالإضافة إلى مضخة إخراج أملاح الصفراء (BSEP).

بالتالى، يمكن أن يوفر إعطاء السيلوستازول حماية فعالة ضد ركود الصفراء داخل الكبد الناجم عن الإستروجين، وذلك من خلال تنظيم مسار HNF1α/FXR وآليات مقاومة موت الخلايا المبرمج، مما يشير إلى إمكانية اعتباره علاجًا واعدًا لاضطرابات الكبد الركودية.