Host genetic factors influencing immune regulation are believed to modulate susceptibility
to hepatitis C virus (HCV) and related hepatocellular carcinoma (HCC). This study aimed
to investigate the association of Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4)
genetic variants with HCV-related HCC risk, soluble CTLA-4 (sCTLA-4) levels, and disease
severity. 225 age- and sex-matched participants (75 controls, 75 HCV, and 75 HCV-HCC)
were enrolled. TaqMan allelic discrimination assays were used for genotyping three CTLA4
SNPs, and sCTLA-4 was quantified by ELISA. Our results demonstrated that the rs231726
TT genotype and T-allele were significantly associated with HCC. The rs11571317 CC genotype
and C-allele, alongside the rs13384548 GG genotype and G-allele, conferred increased
risk for both HCV and HCC. Clinically, these high-risk genotypes correlated with worse
liver function (Child–Pugh C), higher MELD/Na scores, and larger tumors. Moreover,
sCTLA-4 levels showed a stepwise elevation from controls to HCV to HCC patients, peaking
in carriers of the rs231726 TT and rs13384548 GG genotypes. In conclusion, this study
identifies rs231726, rs11571317, and rs13384548 as robust genetic markers for HCV-related
HCC susceptibility and cancer aggressiveness. Our findings provide novel evidence of
their role in immune evasion through sCTLA-4 upregulation, offering new perspectives
into genotype-based risk stratification and tailored immunotherapeutic strategies.

يُعد سرطان الخلايا الكبدية الناتج عن عدوى ﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى سببًا رئيسيًا للوفيات المرتبطة بالسرطان. ويُعتقد أن العوامل الوراثية الخاصة بالمضيف والتى تؤثر على نظام الجهاز المناعى تساهم في تعديل القابلية لاستمرار العدوى اﻠﭭيروسية وحدوث التسرطن الكبدى. وبناءً على ذلك، هدفت هذه الدراسة إلى بحث العلاقة بين المتغيرات اﻠﭼينية لـCTLA-4 ‎ وخطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط ﺑﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى، إضافة إلى علاقتها بمستوياتCTLA-4 الذائبة، وشدة المرض.

شملت الدراسة 225 مشاركًا موزعين على ثلاث مجموعات متطابقة فى العمر والجنس: أفراد أصحاء، مصابين ﺑﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى، ومرضى مصابين بسرطان الخلايا الكبدية المرتبط ﺑﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى. تم إجراء التنميط اﻠﭼينى باستخدام اختبارات TaqMan للتمييز الأليلى، كما تم قياس تركيز الأشكال الذائبة لـCTLA-4  فى أمصال المشاركين، وتقييم المعايير السريرية والمخبرية لجميع المشاركين.

أظهرت النتائج أن النمط اﻠﭼينى TT والأليل T للمتغير rs231726 تواجد أعلى بشكل ملحوظ فى مرضى سرطان الخلايا الكبدية،  كما ارتبط النمط اﻠﭼينى CC والأليل C للمتغير  rs11571317بالإضافةً إلى النمط اﻠﭼينى GG والأليل G للمتغير rs13384548 بزيادة القابلية للإصابة بكل من ﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى وسرطان الكبد. إكلينيكًا، ارتبطت هذه الأنماط اﻠﭼينية ‏عالية الخطورة بتدهور وظائف الكبد (Child-Pugh C)، وارتفاع درجات MELD/Na، وزيادة حجم الورم. كما أظهرت مستويات الأشكال الذائبة لـ CTLA-4 ارتفاعًا تدريجيًا واضحًا من الأصحاء إلى مرضى ﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى ثم إلى مرضى سرطان الخلايا الكبدية، وبلغت ذروتها لدى حاملى النمطين اﻠﭼينيين rs231726 TT وrs13384548 GG.

يُستنتج من هذه الدراسة أن المتغيرات rs231726 وrs11571317 وrs13384548 هى مؤشرات وراثية قوية لزيادة القابلية للإصابة ﺑﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى وسرطان الخلايا الكبدية، وكذلك مؤشرات لشراسة المرض. كما تقدم هذه الدراسة أدلة جديدة على أن هذه المتغيرات ترتبط بآليات تهرّب الخلايا السرطانية من الجهاز المناعى، وذلك من خلال زيادة تعبير الأشكال الذائبة لـ CTLA-4، مما قد يؤثر على الاستجابة للعلاج بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. وتوفر هذه النتائج منظورًا جديدًا لفهم الجوانب الوراثية والمناعية للتسرطن الكبدى المرتبط ﺑﭭيروس الالتهاب الكبدى ‏سى، مما يساعد على تحسين تصنيف المخاطر المبنى على الأنماط اﻠﭼينية ‏وتصميم استراتيجيات علاجية مناعية موجهة.